Впервые в лаборатории воссоздана нервная цепь человеческой боли

Периферическое ощущение боли передается в мозг по эстафете с участием нервных клеток, или нейронов, расположенных в четырех различных областях восходящего сенсорного пути: от корешковых ганглий к спинному мозгу, по которому сигнал поступает в регион головного мозга — таламус и дальше в соматосенсорную кору.

«Теперь мы можем моделировать этот путь не делая больно человеку», — говорит доктор Серджиу Паска, старший автор исследования. — «Мы надеемся, что это поможет нам узнать, как лучше лечить болевые расстройства».

До сих пор никто не мог наблюдать, как болевой сигнал передается по всему этому пути. Теперь Паска и его коллеги наблюдали волны электрической активности, идущие от первого компонента их конструкции до последнего, и смогли усилить или нарушить эти волнообразные паттерны путем изменения генов или химической стимуляции элементов цепи.

«Боль — это огромная проблема», — говорит врач Вивианна Тауфик, не принимавшая участия в работе. Но методы лечения боли немногочисленны и далеки от идеала, говорит Тауфик: «Я даже не могу передать, как грустно сидеть перед пациентом, страдающим от хронической боли, после того как вы перепробовали все, и в вашем арсенале ничего не осталось».

Регионы, составляющие восходящий сенсорный путь боли, связаны тремя наборами нейронных связей: первый набор передает сенсорную информацию от кожи через дорсальный корешковый ганглий в спинной мозг; второй набор нейронов передает сигналы от спинного мозга в мозговую структуру, называемую таламусом; а третий передает эту информацию от таламуса в соматосенсорную кору для дальнейшей обработки сигнала.

В новом исследовании Паска и его коллеги разработали человеческие органоиды, повторяющие четыре ключевые области восходящего сенсорного пути, а затем последовательно слили их вместе, чтобы сформировать ассемблоид, имитирующий весь путь.

Начав с клеток из образцов кожи добровольцев, команда сначала преобразовала их в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, которые по сути являются недифференцированными клетками, которые можно направить, чтобы они стали практически любым типом клеток в организме человека. Исследователи использовали химические сигналы, чтобы заставить эти клетки объединиться в крошечные шарики, называемые нейронными органоидами, представляющие каждую из четырех областей болевого пути.

Каждый органоид был немного меньше 3 мм в диаметре и содержал около миллиона клеток. Паска и его коллеги выстроили органоиды этих четырех разных типов бок о бок и стали ждать. Примерно через 100 дней они слились в ассемблоид длиной около 10 мм. «Они похожи на крошечные звенья сосиски», — говорит Паска, — «И состоят почти из 4 миллионов клеток. Это гораздо меньше, чем клеток в нервной системы, Но конструкция воспроизводит схему передачи болевого сигнала».

Исследователи показали, что все четыре органоида анатомически связаны: нейроны из первого образовали рабочие связи с нейронами из второго, второго с третьим, а третьего с четвертым.

И вся схема от сенсорного органоида, получающего сигнал, до органоида коры заработала как единое целое. После того, как все четыре органоида находились рядом друг с другом в колбе около 100 дней, начали проявляться паттерны спонтанной, синхронизированной сигнализации внутри ассемблоида: нейронная активность в сенсорном органоиде запускала действие в спинальном органоиде, затем в таламическом и, наконец, в корковом органоиде.

«Вы бы никогда не смогли увидеть эту волнообразную синхронность, если бы не могли наблюдать за всеми четырьмя органоидами, соединенными одновременно», — сказал Паска. «Мозг — это больше, чем сумма его частей».

Химические вещества, известные тем, что вызывают боль, усиливают волнообразную активность в ассемблеоидах. Стимуляция сенсорного органоида капсаицином — ингредиентом перца чили, который вызывает жжение во рту — немедленно запускает волны нейронной активности.

Редкие генетические мутации в ионообменном белке Nav1.7, обнаруженном на поверхности периферических сенсорных нейронов, могут привести к изнурительной гиперчувствительности к боли или, наоборот, опасной для жизни неспособности испытывать боль — радикально увеличивая физические опасности, которые преподносит жизнь. Это ученые уже увидели, и это самое начало экспериментального исследования боли.

«Сами ассемблоиды не "чувствуют" никакой боли», — сказал Паска. — «Они передают нервные сигналы, которые должны быть дополнительно обработаны другими центрами в нашем мозге, чтобы мы могли испытать боль».

Ассемблоиды через несколько месяцев после их сборки представляют собой раннюю фазу развития плода, говорит Паска. Их непосредственное использование может помочь в изучении нарушений развития нервной системы, таких как аутизм. Люди с аутизмом часто гиперчувствительны к боли и сенсорной стимуляции в целом, и некоторые гены, связанные с аутизмом, активны в сенсорных нейронах восходящего болевого пути.

Паска сказал, что его лаборатория работает над способами ускорения развития ассемблеидов, чтобы лучше понять, как болевой путь работает (или не работает) у взрослых.

Паска говорит: «Мы считаем, что скрининг препаратов, которые подавляют способность сенсорных органоидов передавать сигнал, но при этом не влияют на систему вознаграждения мозга, как опиоиды (именно поэтому они вызывают привыкание), может привести к созданию новой целенаправленной терапии боли».