Когда в 1990-х годах Брюс Левин и его коллеги начали разрабатывать иммунные клетки нацеленные на борьбу с раком. Тогда мало кто верил, что им это удастся. «Широкое сообщество было настроено весьма скептически», — говорит Левин, иммунолог из из Пенсильванского университета в Филадельфии. Когда ученые представляли свои исследования на конференциях, «мы были на последней сессии в последний день, в комнате, которую никто не мог найти»,-- вспоминает ученый.
Иммунные клетки, атакующие рак, можно будет создавать внутри тела пациента
Ученые разрабатывают противораковую терапию на основе CAR T-клеток, которая поможет при при многих онкологических заболеваниях, станет более дешевой и менее болезненной, чем существующие методы лечения.
Рисунок показывает схему процесса лечения с помощью CAR T-клеточной терапии. Nature
Сегодня модифицированные иммунные клетки — CAR T-клетки, — являются одним из самых мощных методов лечения многих видов рака крови, которыми располагают онкологи. Исследования показывают, что эти клетки перспективны для лечения рака мозга и других опухолей. CAR T-клетки применяются для борьбы с аутоиммунными и другими заболеваниями По оценкам одной из исследовательских компаний, объем рынка CAR T-терапии в этом году достигнет 11 миллиардов долларов США, а к 2034 году вырастет почти до 190 миллиардов долларов. Но у CAR T-терапии есть серьезные недостатки — от тяжелых побочных эффектов до высокой цены. И ученые ищут более безопасные и не такие дорогие варианты.
Сегодня эти модифицированные иммунные клетки, называемые CAR T-клетками, являются одним из самых мощных методов лечения многих видов рака крови, которыми располагают онкологи. Исследования показывают, что эти клетки перспективны для лечения рака мозга и других опухолей.
Универсальная CAR-T-клетка может быть использована против множества различных раковых антигенов, распознаваемых с помощью множества малых адаптерных молекул, содержащих один и тот же, распознаваемый рецептором CAR-T-клетки участок.
Но у CAR-T-терапии есть и серьезный недостаток — она трудоемка в производстве и сложна в применении. После удаления иммунных клеток, называемых Т-клетками, из крови человека врачи отправляют их производителю, где специалисты генетически модифицируют клетки, чтобы они несли на своей поверхности специализированный белок, называемый химерным антигенным рецептором (отсюда и название «chimeric antigen receptor» — «CAR T»). Клетки выращиваются и усиливаются, превращаясь в сотни миллионов других клеток, замораживаются и возвращаются в больницу для повторного введения. Из-за сложности этой терапии ее предлагают только около 200 центров в США.
«Весь этот процесс просто неэффективен», — говорит Саар Джилл, гематолог и онколог, также работающий в Медицинской школе Перельмана. — «Если у меня есть пациент с раком, я могу назначить ему химиотерапию, и он получит ее завтра». Однако при использовании коммерческих CAR T людям приходится ждать лечения неделями. Такая задержка, а также высокая стоимость терапии и необходимость химиотерапии перед получением CAR T-клеток приводят к тому, что многие люди, которые могли бы получить пользу от CAR T, так и не получают ее. «Мы все хотим прийти к ситуации, когда клетки CAR T будут больше похожи на лекарство», — говорит Гилл.
Редактирование внутри тела
У некоторых биотехнологических компаний есть ответ: вместо этого сложного процесса изменять Т-клетки самого пациента прямо внутри его организма. Лекарства, которые доставляют ген белка CAR в клетки крови, могут производиться в больших количествах и быть доступными по требованию, — теоретически, по гораздо более низкой цене, чем сегодняшняя терапия CAR-T. Одна доза коммерческой терапии CAR-T стоит сегодня около 500 000 долларов. Флакон лекарства, приготовленного заранее и работающего внутри тела (in vivo), может стоить на порядок меньше.
CAR T-клетки, работающие in vivo.
У этой идеи есть несколько известных сторонников среди биотехнологических компаний и ученых. Среди них лауреат Нобелевской премии Дженнифер Дудна. Она стала соучредителем компании Azalea Therapeutics в Беркли, Калифорния, которая разрабатывает лекарство для CAR T in vivo. Хотя испытания на людях только начались, многие исследователи считают, что у этого направления лечения большой потенциал.
Помимо упрощения производства у лечения in vivo есть еще одно потенциальное преимущество. При сегодняшнем лечении CAR-T пациенты сначала получают сильную химиотерапию, чтобы устранить неотредактированные Т-клетки и освободить место для размножения отредактированных. Идея заключается в том, чтобы создать чистый лист. Но при подходах in vivo предлечебная химиотерапия может не понадобиться. «Мы не хотим убивать те самые Т-клетки, которые мы надеемся отредактировать», — говорит Джилл. Отказ от химиотерапии исключил бы многие побочные эффекты, такие как повышенный риск инфекций.
На данный момент преимущества стратегии in vivo в основном теоретические. Реальной проверкой станут клинические испытания на людях. Несколько таких испытаний уже проводится.