Транслокационная карцинома почки (tRCC) — редкое и агрессивное заболевание, поражающее детей и молодых взрослых. При делении клетки (митозе) хромосомы могут ошибочно обменяться своими фрагментами. В этом случае ген TFE3 может сливаться с другими генами. В результате образуются активный ген, который кодирует химерные белки-онкофузии. Эти белки постоянно активируют гены роста и провоцируют развитие опухоли. Это было известно, но ученые не понимали механизм, с помощью которого химерные белки запускают бесконтрольный рост опухоли.
Ученые растворили «центры роста» детского рака почки и остановили развитие опухоли
Ученые из Техасского университета A&M обнаружили, что при редком раке почки молекулы РНК образуют внутри опухолевых клеток жидкие капли-хабы, управляющие ростом опухоли. Исследователи создали молекулярный переключатель, растворяющий эти структуры, и полностью остановили развитие опухоли.
Исследователи обнаружили, как уничтожить скрытые энергетические центры рака, построенные из РНК, и остановить его рост. Shutterstock
Транслокационная карцинома почки составляет почти 30% почечных опухолей у детей и подростков, но эффективных методов лечения для нее практически нет. Конденсаты — это капли без мембраны, формирующиеся за счет разделения фаз, как масло в воде. Клетки используют их для организации биохимических реакций. В норме такие структуры помогают регулировать внутриклеточные процессы, но раковые клетки перехватывают этот механизм для активации генов роста. Открытие показывает слабое место опухоли: разрушение конденсатов лишает рак способности к экспансии.
Транслокационная карцинома. Срез.
Теперь ученые обнаружили, что химерные белки привлекают молекулы РНК для создания каркаса особых структур — конденсатов. Эти капли собирают важные молекулы в плотные карманы, которые становятся центрами активации генов роста опухоли. «РНК — не просто пассивный посредник, а активный участник строительства этих конденсатов», — отметил профессор Юн Хуан, старший автор работы. Ученые также выявили и другой важный белок — PSPC1, укрепляющий эти капли и усиливающий их роль в развитии опухоли. Работа опубликована в Nature Communications.
Как разрушить систему управления раком
Транслокационная карцинома. Срез.
Ученые использовали целый набор передовых молекулярных инструментов — от редактирования генов CRISPR до анализа белков, — чтобы картировать механизм работы онкофузий. Затем они создали нанотело-переключатель: миниатюрный фрагмент антитела присоединяется к раковым белкам, а химический сигнал активирует растворитель, разрушающий капли. Этот подход полностью остановил рост опухоли в культурах клеток и на мышиных моделях.
«Разрушение конденсатов дает совершенно новый угол атаки на рак», — подчеркнул профессор Юбинь Чжоу, директор Центра трансляционных исследований рака. Метод может быть применен к другим детским ракам, вызванным похожими химерными белками.