Генетический код человека состоит из последовательностей трехбуквенных единиц — кодонов, которые определяют порядок аминокислот при сборке белков. Долгое время считалось, что существование разных кодонов для одной и той же аминокислоты — это избыточность системы.
В ДНК есть «тайный код», регулирующий работу по сборке белков
Команда ученых из Киотского университета и института RIKEN раскрыла механизм контроля качества синтеза белков. Исследователи идентифицировали белок-цензор DHX29, который распознает неоптимальные варианты и подавляет их работу, регулируя стабильность работы клетки.
Ученые обнаружили, что клетки способны различать сильные и слабые варианты одних и тех же генетических инструкций. Белок под названием DHX29 способствует подавлению более слабых вариантов, раскрывая систему, регулирующую активность генов. Shutterstock
Феномен смещения частоты кодонов. Несмотря на то, что генетический код избыточен (64 кодона кодируют всего 20 аминокислот), клетки разных организмов «предпочитают» определенные сочетания нуклеотидов. Этот феномен называется смещением частоты использования кодонов (codon usage bias). Использование «редких» кодонов работает как дорожный знак «ограничение скорости» для рибосомы, что критически важно для правильного сворачивания сложных белков: задержка дает цепочке время, чтобы принять нужную форму.
Но современные исследования доказывают, что так называемые синонимичные кодоны далеко не равноценны. Одни из них делают молекулы матричной РНК стабильными и эффективными, тогда как другие, неоптимальные, приводят к замедлению трансляции и быстрому распаду генетического сообщения.
Схема строения рибосомы. mRNA — матричная РНК
До недавнего времени оставалось загадкой, как именно человеческая клетка распознает эти «слабые» звенья и реагирует на них. Прорыв произошел благодаря использованию полногеномного скрининга, который позволил ученым выйти на след ключевого игрока в этом процессе — РНК-связывающего белка DHX29. Выяснилось, что при его отсутствии концентрация мРНК с неоптимальными кодонами резко возрастает, что нарушает тонкий баланс внутри клетки. Работа опубликована в журнале Science.
Механизм работы белка-цензора
Рибосома — «фабрика» белков. Молекулы РНК (окрашенные в серебристый цвет) соединяют аминокислоты в активном центре рибосомы (подсвечен в центре картинки), в то время как белки (золотой цвет) выполняют дополнительную работу.
С помощью криоэлектронной микроскопии исследователи детально изучили, как белок DHX29 взаимодействует с рибосомой — главным «заводом» по производству белка. Оказалось, что DHX29 физически связывается с рибосомой именно в те моменты, когда она считывает неэффективные кодоны.
Обнаружив такую задержку, DHX29 привлекает специальный белковый комплекс, который подавляет считывание бракованного сообщения и инициирует его уничтожение. Как отмечает соавтор работы Масанори Есинага: «В совокупности эти результаты раскрывают прямую молекулярную связь между выбором синонимичного кодона и контролем экспрессии генов в клетках человека».
Это открытие меняет представление о регуляции генов, доказывая, что сам выбор «букв» в коде является мощным инструментом управления биологическими процессами. Новые данные о работе DHX29 могут объяснить механизмы развития рака и процессы клеточной дифференцировки, открывая перспективы для медицины будущего.