Ученые составили крупнейший атлас микробелков в тканях мозга людей с болезнью Альцгеймера и у контрольной группы, не страдавшей заболеванием. Ученые изучили образцы дорсолатеральной префронтальной коры. Из-за крайне малого размера — менее 150 аминокислот — эти структуры сложно обнаружить стандартными методами. Авторы работы объединили масс-спектрометрию, секвенирование РНК и другие новейшие методы.
Микробелки дают ключ к пониманию и лечению болезни Альцгеймера
Исследователи обнаружили в тканях головного мозга человека более тысячи ранее неизвестных микробелков. Десятки из этих крошечных молекул меняют свой уровень при болезни Альцгеймера. Это дает ученым шанс раскрыть неизвестные механизмы старения и нейродегенерации.
Карта микробелков в головном мозге может помочь понять и лечить болезнь Альцгеймера. Zephyr/SPL
Темная материя генома. Долгое время микробелки называли «темной материей генома». Многие из них считываются с участков ДНК, которые раньше считались «мусорными» и неспособными производить белки. Другие микробелки синтезируются с тех же генов, что и крупные белковые соединения, из-за чего традиционные методы анализа РНК и масс-спектрометрии годами пропускали их при исследованиях. Но как показывают новые работы, роль микробелков в организме очень велика.
Всего проанализировали 608 посмертных образцов. Это позволило идентифицировать 4321 микробелок, из которых более трех тысяч ранее не описывались в главном каталоге человеческих белков UniProtKB/Swiss-Prot. Использование модели глубокого обучения подтвердило высокую надежность обнаружения для 1067 найденных белков. Все данные были выложены в открытый доступ, чтобы лаборатории по всему миру могли продолжить их изучение. Работа опубликована в журнале Nature Aging.
Регулятор клеточных станций
Амилоидные бляшки (бирюзовые) и тау-белки (оранжевые) при болезни Альцгеймера.
Продолжение ниже
Видео
Продолжение
Детальный анализ 480 образцов показал, что у 121 микробелка уровень экспрессии существенно отличается при болезни Альцгеймера. Особое внимание авторов привлек микробелок из 63 аминокислот, содержание которого при заболевании значительно снижалось. Оказалось, что он кодируется тем же геном, что и известный крупный белок из 570 аминокислот. Но если крупный белок в тканях мозга не обнаруживался, то его крошечный сородич активно работал в митохондриях микроглии — ключевых иммунных клеток мозга. Экспериментальное удаление гена привело к нарушению работы митохондрий и снижению потребления кислорода микроглией, что доказывает его роль как важного регулятора клеточной энергетики.
«Болезнь Альцгеймера — это заболевания, при котороом патология частично обусловлена белками, теряющими правильную форму или накапливающимися и вызывающими токсический ответ, — отмечает соавтор исследования, нейробиолог Брендан Миллер из Института биологических исследований Солка. — Поэтому крайне важно как можно скорее понять весь набор белков, включая микробелки».
Загружаем