РЕКЛАМА – ПРОДОЛЖЕНИЕ НИЖЕ

Болезни старости и старость как болезнь

«В будущем нас ждет комплексная терапия, нацеленная на все базовые процессы старения». Член-корреспондент РАН Алексей Москалев – о биологических основах старения и о том, как с ним бороться.
Болезни старости и старость как болезнь

Очередной номер журнала «TechInsider» посвящен современным биотехнологиям. Готовя материал о технологиях продления жизни, мы решили отдельно поговорить о том, что происходит со стареющим телом. Наш собеседник – один из ведущих мировых экспертов, доктор биологических наук и член-корреспондент РАН Алексей Москалев, заведующий лабораторией геропротекторных и радиопротекторных технологий Института биологии ФИЦ Коми НЦ УрО РАН.

РЕКЛАМА – ПРОДОЛЖЕНИЕ НИЖЕ
Алексей Москалев, доктор биологических наук, член-корреспондент РАН
Алексей Москалев, доктор биологических наук, член-корреспондент РАН

Для чего в эволюции жизни возник процесс старения? Почему организму просто не умирать от какого-нибудь гормонального шторма?

Наше сознание пытается упорядочивать окружающий мир, обнаруживая в нем причинно-следственные связи. Кажется, что если есть старение, значит оно зачем-то нужно эволюции. Однако для закрепления эволюционно-обусловленных программ появляются определенные гены, гормоны или органы. При этом не известно ни гена, ни органа, функция которого состояла бы в том, чтобы старить организм человека. В этом смысле старение подобно болезни – оно не привносит ничего принципиально нового в наше устройство, являясь лишь фактором нарушения регуляторных процессов, поддерживающих постоянство внутренней среды – гомеостаз.

РЕКЛАМА – ПРОДОЛЖЕНИЕ НИЖЕ

А вот продолжительность жизни  – это эволюционно адаптивный признак у множества видов организмов. Ведь чем дольше индивидуум живет, тем больше он может оставить потомства. Поэтому как только вид попадает в оптимальные условия, естественный отбор работает в пользу долголетия. Постепенно он освобождает популяцию от наследственных задатков, способствующих возрастным заболеваниям и благоприятствует накоплению генетических вариантов, которые противодействуют старению. Это продемонстрировано, в частности, в нашей работе по сравнению активности ДНК в тканях долгоживущих китов с короткоживущими млекопитающими. Оказалось, что их отличает высокая экспрессия генов, участвующих в поддержании целостности и починке ДНК, контроле состояния внутриклеточных белков, удалении поврежденных клеток, иммунном ответе.

РЕКЛАМА – ПРОДОЛЖЕНИЕ НИЖЕ
РЕКЛАМА – ПРОДОЛЖЕНИЕ НИЖЕ

Какие конкретно изменения происходят в стареющем организме?

Начать стоит с самого глубокого уровня, молекулярного и клеточного . Старение здесь связано с нарушением активности генов, регуляторным хаосом, когда в норме «молчащие» последовательности генома начинают активно и бессмысленно работать, перегружая действительно важные механизмы и ресурсы. Отчасти это происходит из-за накопления «ДНК-шрамов» в местах устранения случайных разрывов хромосом. Другая причина — постепенное укорочение теломер (концевых участков хромосом) с каждым делением. В какой-то момент клетка начинает воспринимать укороченный конец как невосстановимый разрыв ДНК, и останавливает работу генов роста и деления. Это навсегда отнимает у клетки способность к делению, вызывая клеточное старение.

РЕКЛАМА – ПРОДОЛЖЕНИЕ НИЖЕ

Кроме того, ДНК любой клетки размечена с помощью эпигенетических меток – химических модификаций. Они «включают» необходимые гены, а те, что в данной ткани и в данный момент не нужны, «выключают». Именно так клетки мозга, кожи или печени работают на одном и том же наборе генов, содержащемся в хромосомах, но производят только те белки, которые необходимы для выполнения их функции. Однако при каждом делении клетки метки приходится переписывать на новую ДНК, и часть их неизбежно утрачивается, что служит еще одной причиной «регуляторного хаоса» при старении. Но, пожалуй, самое неприятное – в том, что при этом активируются «прыгающие гены».

Более 40% ядерной ДНК у людей представлено мобильными генетическими элементами. В молодых неполовых клетках их активность заблокирована, однако с утратой эпигенетических меток при старении они «просыпаются». Часть из них встраивается в новые участки хромосом, дестабилизируя работу «нормальных» генов. Часть ДНК мобильных элементов попадает из ядра в цитоплазму, где активирует системы, которые реагируют на вторжение вирусов. Запускаются воспалительные процессы, синтез белков останавливается, и клетка готовится к гибели.

РЕКЛАМА – ПРОДОЛЖЕНИЕ НИЖЕ

Немаловажную роль в старении играют митохондрии, «энергетические станции» клеток. Они работают на износ, и со временем выходят из строя, но клетки умеют контролировать их состояние и удалять поврежденные митохондрии, замещая их новыми. Однако с возрастом эффективность этого контроля снижается. Неэффективно работающие митохондрии накапливаются, они производят все больше свободных радикалов, которые повреждают внутриклеточные структуры. Это особенно неблагоприятно сказывается на энергетически затратных тканях – мозге и миокарде.

РЕКЛАМА – ПРОДОЛЖЕНИЕ НИЖЕ

А на более «высоком» уровне?

Жизнь любой клетки зависит от ее окружения. В частности, клетки погружены в матрикс из упругих белков коллагена и эластина. Однако время от времени между волокнами возникают перекрестные сшивки. Постепенно они накапливаются, межклеточный матрикс становится жестким, что ведет к повышенному артериальному давлению, и морщинистости кожи. На снижение эластичности матрикса клетки реагируют, как на повреждение. Активизируется патологический фиброз — замещение функциональных клеток соединительной тканью, как после «шрама».

РЕКЛАМА – ПРОДОЛЖЕНИЕ НИЖЕ

Другой внеклеточный источник возрастных проблем – карбамилирование, повреждение белковых молекул мочевиной. При старении особенно много карбамилированных белков накапливается в хрусталике глаза и в стенках сосудов, в первом случае приводя к катаракте, во втором – к аутоиммунным реакциям и атеросклерозу. Стоит добавить, что мочевина образуется в организме при распаде белка, поэтому слишком сильное пристрастие к «белковой пище» способствует ускоренному старению.

Ускоряет его и ожирение. Дело в том, что жировые клетки, разрастаясь, начинают испытывать дефицит кислорода и сигнализируют об этом организму, запуская воспалительные процессы. Такое «стерильное» – то есть возникшее не в результате инфекции – воспаление лежит в основе большинства возраст-зависимых заболеваний, включая и сердечно-сосудистые, и нейродегенеративные, и опухолевые.

РЕКЛАМА – ПРОДОЛЖЕНИЕ НИЖЕ

Особенно страдают при старении стволовые клетки, из которых при необходимости могут восстанавливаться поврежденные ткани. С возрастом из-за жесткого внеклеточного матрикса, воспаления и эпигенетических перестроек эти клетки делятся все реже. Их количество резко падает, что затрудняет регенерацию тканей. Кстати, в отличие от человека, простые многоклеточные животные (гидры, планарии, гребневики) во взрослом состоянии сохраняют большие запасы стволовых клеток, что, возможно, обусловливает пренебрежимость их старения.

По мере исчерпания запаса стволовых клеток в костном мозге снижается выработка новых иммунных Т-клеток. Разнообразие рецепторов на их поверхности тоже падает. А отвердевший матрикс не позволяет оставшимся так же легко проникать внутрь воспаленной ткани. В результате с возрастом снижается способность организма бороться с инфекциями, ослабевает его ответ на вакцинацию. На этом фоне становятся проницаемыми барьеры тела – кожный, кишечный, легочный, между кровотоком и головным мозгом, в стенке артерий  – и патогены легче проникают в организм и перемещаются по нему. Кроме того, в «забарьерные», запрещенные для них области просачиваются иммунные клетки, вызывая аутоиммунные и воспалительные процессы.

РЕКЛАМА – ПРОДОЛЖЕНИЕ НИЖЕ
РЕКЛАМА – ПРОДОЛЖЕНИЕ НИЖЕ

Все ли эти процессы в принципе возможно остановить или даже обратить вспять? И как будет выглядеть омолаживающая терапия будущего?

Теоретически, все описанные механизмы старения обратимы, хотя и в разной степени. С помощью рационального питания – без избытка простых сахаров, с чистыми промежутками между приемами пищи, – а также регулярных физических упражнений, правильного режима дня и стресс-менеджмента можно замедлить некоторые метаболические возрастные изменения. Современная медицина позволяет снижать уровень системного воспаления. Возможно прицельно уничтожать способствующие воспалению постаревшие клетки: в одном из исследований на мышах это позволило восстановить густоту шерсти, обратить вспять изменения в почках и костной ткани. Блокирование воспалительного фактора IL-17 иногда обращает вспять поседение. Однако наиболее эффективные вмешательства в старение у нас впереди.

РЕКЛАМА – ПРОДОЛЖЕНИЕ НИЖЕ

Думаю, что они будут связаны с возможностью уменьшать жесткость внеклеточного матрикса, подавлять активность мобильных генетических элементов, перезапускать обновление митохондрий в стареющих клетках сердца, восстанавливать уровни стволовых клеток в костном мозге, увеличивать плотность межклеточных контактов для восстановления функциональных барьеров. Но было бы наивно ждать «таблетку от старости».

Без всякого сомнения, в будущем нас ждет комплексная терапия, нацеленная на все базовые процессы старения. К омолаживающим процедурам придется прибегать с некоторой периодичностью, а замедляющие старение – применять в ежедневном режиме. А средства, доступные уже сейчас, с большой вероятностью позволят дожить до момента, когда станут возможны более радикальные и эффективные вмешательства в процесс старения.

Загрузка статьи...