Формирование сложных нейронных связей в процессе развития мозга остается одной из главных тайн нейробиологии. Каким образом миллиарды нервных клеток находят друг друга и объединяются в строго упорядоченную сеть? Исследовательская группа нашла ответ, объединив биологические данные с вычислительными мощностями искусственного интеллекта. Специалисты разработали метод анализа SPERRFY, который сопоставил две обширные базы данных: анатомическую карту связей между 213 областями мозга мыши и профили активности 763 генов в этих же регионах.
Нейроны в мозге формируют сложнейшие соединения, ориентируясь на «запах», который создают гены
Японские ученые впервые показали, как гены кодируют глобальную карту соединений, которая направляет нервные волокна к нужным областям мозга. Используя алгоритмы машинного обучения для анализа данных мышиного мозга, исследователи из Университета Нагои подтвердили классическую гипотезу, выдвинутую более полувека назад.
3D-визуализация 13 основных областей мозга мыши. Черные точки обозначают центры 213 подразделений, которые используются в программе SPERRFY для анализа взаимосвязей между связями в мозге и паттернами генной активности. Koike et al., PNAS, 2026. CC BY 4.0
Хемотаксис — это направленным движение клеток под влиянием химических веществ. На кончике каждого растущего нервного волокна (аксона) есть особое утолщение — конус роста. Он усыпан молекулярными рецепторами, которые буквально «принюхиваются» к окружающей среде. Окружающие клетки выделяют в пространство специальные сигнальные белки. Чем ближе к источнику, тем выше концентрация этих веществ. Конус роста улавливает разницу в концентрации: если слева «пахнет» чуть сильнее, волокно поворачивает налево. Эти «запахи» создает генетическая программа и тем самым задает в развивающемся мозге сложнейшую систему невидимых дорожек, по которым миллиарды нейронов безошибочно находят свои цели за счет химической навигации.
Два конуса роста, меченных флуоресцентным маркером. Конус роста (зелёный) слева представляет собой пример «филоподиального» конуса роста, а конус справа — «ламеллоподиального». Как правило, конусы роста обладают обеими структурами, однако их размеры и количество могут варьироваться.
Каждый участок мозга обладает уникальным молекулярным паспортом благодаря наложению сотен различных паттернов генетической активности. Алгоритм машинного обучения проанализировал эти градиенты экспрессии генов для каждой пары связанных областей — источника, откуда выходит нервное волокно (аксон), и мишени, куда оно направляется.
В результате ИИ реконструировал карту связей с поразительной точностью: коэффициент эффективности прогнозирования составил 0,88 по шкале от 0 до 1. Для сравнения, прогнозы, основанные исключительно на физическом расстоянии между анатомическими структурами, показали результат всего около 0,70. Выяснилось также, что генетическое управление работает на двух уровнях: масштабные паттерны отвечают за общую архитектуру связей, а детальные регулируют локальные контакты.
Результаты работы, опубликованные в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, открывают новые пути в изучении эволюции мозга и причин нейропсихических расстройств.
Проверка гипотезы Нобелевского лауреата
Схематический обзор теории хемоаффинности и архитектуры SPERRFY. (A) Концептуальная иллюстрация теории хемоаффинности в топографической организации зрительной системы. (Слева) Рецепторы Eph и лиганды эфринов экспрессируются в виде градиентов соответственно в исходной области (сетке) и целевой области (тектуме). Места аксональных проекций определяются на основе уровней концентрации этих молекул. Различные комбинации молекулярных градиентов вдоль передне-задней (AP) и дорсально-вентральной (DV) осей регулируют специфичность проекций. (Справа) Схематическое представление взаимосвязи молекулярных концентраций между исходными и целевыми участками. (B) Обзор структуры SPERRFY. (Слева) SPERRFY объединяет данные о коннектоме и данные о пространственной экспрессии генов (атлас транскриптома). (Справа) Объединение обоих наборов данных позволяет вывести скрытые молекулярные градиенты, лежащие в основе нейронных связей, и выявить правила проекции, согласующиеся с теорией хемоаффинности.
Новое исследование фактически стало масштабной проверкой хемоаффинной теории, которую еще в 1963 году сформулировал Нобелевский лауреат Роджер Сперри. Он предположил, что растущие нейроны ориентируются на химические сигналы, концентрация которых плавно меняется в пространстве.
«Хемоаффинная теория была хорошо доказана для простых цепей, таких как зрительная и обонятельная системы. Но до сих пор из-за сложности связей всего мозга было трудно проверить, действует ли тот же принцип повсеместно», — объяснил первый автор работы Дзигэн Коикэ.
Созданный вычислительный инструмент позволил доказать, что фундаментальный принцип Сперри управляет архитектоникой всего органа целиком. Сравнивая карту связей с поведением отдельных генов, SPERRFY безошибочно определил именно те участки ДНК, которые отвечают за направленный рост нервов. В перспективе это поможет понять, как нарушения в молекулярной проводке приводят к тяжелым патологиям развития нервной системы.