В природе специализация клетки необратима, но в лаборатории это ограничение развития научились обходить двумя путями. Можно вернуть клетку в состояние индуцированной плюрипотентной стволовой клетки, своего рода «чистого листа», и уже из нее вырастить нужный тип. А можно пропустить промежуточную стадию и сразу превратить один тип клеток в другой.
Стареющие клетки крови удалось превратить в новые стволовые клетки мозга
Немецкие биологи из Университетской клиники Бонна превратили клетки-предшественников эритроцитов в нервные стволовые клетки. Новые клетки не только «сбросили» эпигенетический возраст донора, но и продолжали молодеть несколько недель. За 50 дней они стали примерно на 60 лет моложе.
Нейроны, выращенные в результате дифференцировки нервных стволовых клеток, изначально выделенных из крови. Brüstle Research Group / University of Bonn
Факторы Яманаки. В 2006 году японский биолог Синъя Яманака показал, что четыре белка — факторы OCT4, SOX2, KLF4 и c-MYC — возвращают взрослую клетку в эмбриональное состояние. В 2012 году он получил за это открытие Нобелевскую премию. В 2016 году группа Хуана Карлоса Исписуа Бельмонте пошла дальше. Она включала работу этих факторов у мышей с ускоренным старением ненадолго и циклически. Ткани животных омолаживались, не теряя специализации, а сами мыши жили примерно на треть дольше.
Индуцированные нейральные стволовые клетки, способные дифференцироваться в несколько типов клеток головного мозга, таких как нейроны, были получены из крови 101-летнего донора.
Группа Оливера Брюстле, директора Института реконструктивной нейробиологии Университетской клиники Бонна, выбрала второй путь. Исследователи взяли у 15 доноров в возрасте от новорожденных до 101 года клетки-предшественники эритроцитов (красных кровяных телец), то есть незрелые клетки, из которых развиваются эритроциты. С помощью вируса Сендай в них доставили два из четырех факторов Яманаки — SOX2 и c-MYC. К 12-му дню клетки теряли специализированные «кровяные» белки и начинали производить белки нервных стволовых клеток. Работа опубликована в журнале Aging Cell.
Продолжение ниже
Видео
Продолжение
Молодеют, взрослея
Трансформация клеток.
Возраст клеток оценивали по метилированию ДНК, то есть по эпигенетическим часам, и по активности генов. Исходно эпигенетический возраст клеток-предшественников эритроцитов был близок к хронологическому возрасту доноров. Полное перепрограммирование клеток в плюрипотентное состояние, как известно, «обнуляет» их возраст. Прямое превращение клеток-предшественников эритроцитов тоже их омолодило, хотя на это ушло вдвое больше времени. Но на этом процесс не остановился. Еще 50–100 дней клетки продолжали молодеть, пока их эпигенетический возраст не опустился примерно до 5% от возраста донора. Большая часть старых меток исчезала уже к 50-му дню.
Клетки не просто выглядели молодыми, они и вели себя как молодые. В них было меньше повреждений ДНК, лучше работали внутриклеточные процессы, реже встречались признаки нарушений в митохондриях. По всем этим показателям они не уступали клеткам, полученным через полное обнуление возраста (плюрипотентную стадию). Омоложение шло и тогда, когда деление клеток подавляли, а значит, оно, по-видимому, не зависит от размножения.
Но авторы признают и ограничения работы. Математические модели эпигенетических часов могут давать искажения, а поведение клеток в пробирке может отличаться от поведения в организме. К тому же фактор c-MYC — онкоген, поэтому до начала клинического применения описанных процессов нужны долгие проверки безопасности. Но продолжительное временя омоложения делает эту систему удобной моделью для поиска веществ, которые ускоряют или тормозят ход эпигенетических часов.
Загружаем